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中南大学周文课题组揭示NEK2与TP53促进多发性骨髓瘤耐药的新机制

闻佳敏          2022年01月29日 11:12     浏览次数:

2022年1月27日,中南大学肿瘤研究所周文课题组在国际知名学术期刊《Advanced Science》 (IF:16.8)杂志在线发表最新成果“Genetic Aberrations and Interaction of NEK2 and TP53 Accelerate Aggressiveness of Multiple Myeloma”论文。

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是一种常见于中老年人血液系统浆细胞恶性肿瘤,随着我国人口老龄化不断增长,MM发病率呈明显上升趋势。当前MM重要临床问题是耐药所诱导的复发难治。课题组前期发现在MM和多种肿瘤中染色体不稳定基因NEK2高表达,并与预后生存密切相关;团队前期研究揭示了NEK2诱导MM耐药主要通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、上调多药耐药蛋白的过表达;促进MM细胞中ALDH1+亚群(多发性骨髓瘤起始细胞)的自我更新能力和MM细胞自噬等多个方面。

在前期研究基础上,本研究阐明了NEK2高表达的原因主要为DNA拷贝数增加和远端启动子区TP53结合位点处的甲基化所致。通过大样本数据分析发现同时伴有NEK2高表达与TP53丢失的MM患者预后最差。体内外实验进一步发现伴有NEK2与TP53“双打击”遗传变异的MM细胞恶性增殖程度高和对药物反应不敏感,其分子机制主要为 TP53的丢失一方面可以诱导染色体不稳定性的发生,例如NEK2所在染色体区段的扩增;另一方面可以上调DNMTs的表达,促使NEK2启动子区域甲基化,TP53介导的转录抑制复合物无法结合,从而促进NEK2的表达;反之在TP53丢失的肿瘤细胞系中恢复TP53表达或干预NEK2可以减缓肿瘤细胞增殖和增强其对临床用药硼替佐米敏感性。该研究为缓解TP53丢失的MM及其他肿瘤患者的临床耐药提供了新的治疗靶点。

NEK2与TP53遗传性改变及互作促进多发性骨髓瘤耐药机制示意图

中南大学肿瘤研究所周文研究员为论文的独立通讯作者,中南大学湘雅公共卫生学院冯湘玲副研究员和中南大学肿瘤研究所郭姣姣博士生为文章的并列第一作者。实验学血液学国家重点实验室周家喜教授团队和邱录贵教授团队在实验技术指导和标本收集方面提供了重要的协助。该课题组长期以来聚焦MM癌变原理及耐药机制研究,近年来取得了多项创新性成果,先后发表在Cancer Cell、Microbiome、Leukemia和Cell Reports等一流学术期刊上。该团队先后获得了国家自然科学基金委重点项目、面上项目以及科技部和湖南省科技厅重点研发计划的共同资助。

原文链接:Genetic Aberrations and Interaction of NEK2 and TP53 Accelerate Aggressiveness of Multiple Myeloma - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35088582/